Background: according to international treatment guidelines, inhaled rapid-acting β2 agonists should be used for the control of symptoms in patients with asthma. We compared the efficacy and safety of an extrafine combination inhaler containing a corticosteroid (beclometasone) plus a rapid-onset, long-acting β2 agonist (formoterol) with a short-acting β2 agonist (salbutamol) as reliever strategies in patients taking beclometasone-formoterol combination as maintenance treatment.
Methods: in a double-blind trial undertaken in 183 centres in 14 European countries over 48 weeks, patients (aged ≥18 years) with asthma that was not fully controlled, with a forced expiratory volume in 1 s (FEV1) of at least 60% predicted, had a 2-week run in. During this period, patients were treated with a combination of beclometasone 100 μg and formoterol 6 μg per one inhalation twice daily plus salbutamol 100 μg as required delivered by use of a pressurised metered-dose inhaler. They were then randomly assigned in a 1:1 ratio with a computer-generated randomisation list to receive beclometasone 100 μg plus formoterol 6 μg or salbutamol 100 μg as reliever in addition to maintenance with beclometasone 100 μg plus formoterol 6 μg twice daily. Primary outcome was the time to first severe exacerbation (admission to hospital or visit to emergency department, or use of systemic steroids for ≥3 consecutive days). Secondary outcomes were number of severe exacerbations (events per 100 patients per year), time to and number of mild exacerbations, additional exacerbation variables, lung function, symptom scores, and asthma control. Analysis was by intention to treat. The study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00861926.
Findings: 1714 patients were randomly assigned to the as-needed beclometasone-formoterol (n=857) and as-needed salbutamol groups (n=857), and 1701 were analysed (852 and 849, respectively). 326 severe exacerbations were reported by 251 patients during the study, and 99 versus 152 patients had at least one exacerbation during the 48 weeks, respectively. Compared with beclometasone-formoterol plus salbutamol as needed, beclometasone-formoterol for both maintenance and reliever treatment significantly increased the time to first exacerbation (209 days vs 134 days) by 75 days, with a 36% reduction in risk (hazard ratio 0·64 [95% CI 0·49 to 0·82]; p=0·0005), and the estimated probability was 12% and 18%, respectively (p=0·0003). The number of days with mild asthma exacerbations was also lower with as-needed beclometasone-formoterol than with as-needed salbutamol (56·04 days per patient per year vs 65·11 days per patient per year; 0·86 [0·76 to 0·98]; p=0·021). From the run-in period to week 48, both treatments improved symptoms (mean change -1·59 [-1·94 to -1·25] in the as-needed beclometasone-formoterol group vs -1·44 [-1·78 to -1·10] in the as-needed salbutamol group, difference -0·15 [-0·60 to 0·30]; p=0·507), percentage of asthma control days (9·5% [7·3 to 11·8] vs 10·9% [8·7 to 13·1], respectively, -1·4 [-4·3 to 1·6]; p=0·359), use of reliever (-0·29 [-0·38 to -0·20] vs -0·27 [-0·36 to -0·19], respectively, -0·02 [-0·13 to 0·10]; p=0·794), and lung function (FEV1, 0·090 [0·060 to 0·120] vs 0·090 [0·060-0·120], respectively, 0·001 [-0·040 to 0·040]; p=0·969), and were well tolerated (patients with serious adverse events, 32 [4%] and 41 [5%], respectively).
Interpretation: our results lend support to the use of the combination of a single inhaled corticosteroid plus a rapid-onset, long-acting β2 agonist for maintenance and relief in patients with moderate to severe asthma and provide encouraging data for the formulation of beclometasone-formoterol for this use.
Introducción: según las guías internacionales para el tratamiento del asma, la inhalación de beta2-agonistas de acción rápida se debe utilizar para el control de pacientes con síntomas con asma. Hemos comparado la eficacia y la seguridad de un inhalador de combinación de partículas extrafinas que contiene un corticosteroide (beclometasona) más un beta2-agonista de inicio rápido y acción prolongada (formoterol) con un beta2-agonista de acción corta (salbutamol) como estrategias de alivio de los síntomas en los pacientes que toman la combinación beclometasona-formoterol como tratamiento de mantenimiento.
Metodología: en un ensayo clínico de doble ciego realizado en 183 centros de 14 países europeos durante 48 semanas, se incluyeron los pacientes (edad ≥ 18 años) con asma no totalmente controlada, con un volumen espiratorio forzado 1 (FEV1) > 60 % del teórico durante 2 semanas. Durante este tiempo, los pacientes fueron tratados con una combinación de beclometasona 100 μg y formoterol 6 μg por inhalación dos veces al día, además de salbutamol 100 μg según necesidad mediante el uso de un inhalador presurizado de dosis medida. Los pacientes fueron aleatoriamente asignados en proporción 1:1 con una lista de asignación al azar para recibir beclometasona 100 μg más formoterol 6 μg o salbutamol 100 μg para alivio de los síntomas, además del tratamiento de mantenimiento con beclometasona 100 μg más formoterol 6 µg dos veces al día.
El resultado principal fue el tiempo para la primera exacerbación severa (ingreso hospitalario o acudir al servicio de Urgencias, o el uso de esteroides sistémicos ≥ 3 días consecutivos). Los resultados secundarios fueron el número de exacerbaciones graves (número eventos por 100 pacientes/año), tiempo y número de exacerbaciones leves, variables adicionales de exacerbación, función pulmonar, escala de síntomas y control del asma. El análisis fue por intención de tratar.
Resultados: 1.714 pacientes fueron asignados al azar a los grupos beclometasona-formoterol (n857) y salbutamol (n857), y se analizaron 1.701 (852 y 849 respectivamente); 326 exacerbaciones graves fueron registradas por 251 pacientes durante el estudio, y 99 vs. 152 pacientes tenían al menos una exacerbación durante las 48 semanas, respectivamente. En comparación con beclometasona-formoterol más salbutamol según necesidad, beclometasona-formoterol como tratamiento de mantenimiento y como medicación de alivio aumentó significativamente el tiempo hasta la primera exacerbación (209 días vs. 134 días) por 75 días, con una reducción de riesgo de 36 % (ratio de riesgo 0,64 [IC del 95 % 0,49 al 0,82]; p 0,0005), y la probabilidad estimada fue del 12 % y 18 % respectivamente (p 0,0003).
El número de días con exacerbaciones de asma leve también fue menor en el grupo de beclometasona-formoterol como medicación de alivio que en el grupo de salbutamol (56,04 días por paciente por año vs. 65,11 días por paciente por año; RR 0,86 [IC del 95 % 0,76 al 0,98]; [p 0,021]).
A lo largo de las 48 semanas, ambos tratamientos mejoraron los síntomas con cambio medio del 1,59 (IC del 95 % 1,94 al 1,25] en el grupo beclometasona-formoterol vs. un cambio medio de 1,44 (IC del 95 % -1,78 al -1,10) en el grupo de salbutamol, con una diferencia de -0,15 (IC del 95 % -0,60 al 0,30]; p 0,507); porcentaje de días de control de asma (9,5 % [IC del 95 % 7,3 al 11,8] vs. 10,9 % [IC del 95 % 8,7 al 13,1 %, respectivamente, -1,4 [IC del 95 % -4,3 al 1,6]); (p0,359); uso de medicación de alivio (-0,29 [IC del 95 % -0,38 al -0,20] vs. -0,27 [IC del 95 % -0,36 al -0,19] respectivamente, -0,02 [IC del 95 % -0,13 al 0,10]; p 0,794); y la función pulmonar (FEV1, 0,090 [IC del 95 % 0,060 al 0,120] vs. 0,090 [0,060-0,120] respectivamente, 0,001 [IC del 95 % -0,040 al 0,040]; p 0,969). Ambos tratamiento fueron bien tolerados (pacientes con eventos adversos graves 32 [4 %] y 41 [5 %] respectivamente).
Conclusión: los resultados apoyan el uso de la combinación de un corticosteroide con un beta2-agonista de inicio rápido y acción prolongada para el tratamiento de mantenimiento y de alivio de los síntomas en pacientes con asma moderado a severo, además proporcionan datos alentadores para la combinación beclometasona-formoterol para este uso.
