Abstract volver

Año Revista FI Tema Autores Volumen/Páginas Descargar
2009 J Allergy Clin Immunol Tratamiento de mantenimiento Slavin RG, Ferioli C, Tannenbaum SJ, Martin C, Blogg M, Lowe PJ. 123: 107-13.e3.
Asthma symptom re-emergence after omalizumab withdrawal correlates well with increasing IgE and decreasing pharmacokinetic concentrations

BACKGROUND:

Physicians have questioned whether omalizumab can be discontinued or the dose reduced after clinical improvement is seen in patients with severe asthma.

OBJECTIVES:

To examine the relationships among omalizumab, free IgE, and clinical outcomes in a randomized, placebo-controlled trial in patients with severe persistent allergic asthma following a posology based on pretreatment total IgE and body weight.

METHODS:

A pharmacokinetic-pharmacodynamic binding model was used to calculate free IgE, omalizumab, and total IgE concentrationsduring the 28-week treatment and 16-week follow-up of the INvestigation of Omalizumab in seVere Asthma TrEatment (INNOVATE) study. These were plotted against the mean changes in the total asthma symptom score, morning peak expiratory flow, and rescue medication use for physician-defined treatment responders and nonresponders.

RESULTS:

The model accurately fitted omalizumab and free and total IgE, allowing reconstruction of the entire time course for each patient. Free IgE was rapidly suppressed below the 50 ng/mL (20.8 IU/mL) target, although there was a notable period before clinical measures stabilized. After treatment cessation, free IgE and omalizumab returned toward baseline and, after a delay, asthma symptoms re-emerged. Model-derived omalizumab and free IgE concentrations correlated well with changes in clinical outcomes, particularly in omalizumab-treated responders. Asthma symptoms exhibited different correlations during response onset compared with response offset (hysteresis), indicative of physiological time delays between changes in IgE levels and pulmonary function.

CONCLUSION:

Omalizumab and free IgE correlated well with clinical symptoms. Reducing omalizumab doses below those in the dosing table cannot be recommended; the resulting increase in free IgE would cause a deterioration in asthma control.

La reaparición de los síntomas de asma tras la retirada de omalizumab se correlaciona bien con el aumento de inmunoglobina E y la disminución de las concentraciones farmacocinéticas

Antecedentes: los médicos han cuestionado si se puede suspender o reducir la dosis de omalizumab tras observarse una mejoría clínica en los pacientes con asma grave.

Objetivos: analizar las relaciones entre omalizumab, IgE libre y los resultados clínicos en un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, en pacientes con asma persistente grave alérgica siguiendo una posología basada en la IgE total pretratamiento y el peso corporal.

Métodos: se utilizó un modelo de unión farmacocinético-farmacodinámico para calcular las concentraciones de IgE libre, omalizumab y de IgE total durante el tratamiento durante 28 semanas y las 16 semanas de seguimiento del estudio de la Investigación del Omalizumab en el Tratamiento del Asma Grave (INNOVATE). Estos se representaron frente a los cambios medios en la puntuación total de síntomas de asma, flujo espiratorio máximo matutino y el uso de medicación de rescate para los respondedores y no respondedores al tratamiento definidos por el médico.

Resultados: el modelo ajustaba con precisión el omalizumab y la IgE libre y total, lo que permite reconstruir su evolución en el tiempo para cada paciente. La IgE libre era rápidamente suprimida por debajo del objetivo de 50 ng/ml (20,8 UI/ml), aunque transcurrió un tiempo notable antes de que las variables clínicas se estabilizaran. Tras suspender el tratamiento, la IgE libre y el omalizumab volvieron a los valores basales y, con una dilación, los síntomas de asma reaparecieron. Las concentraciones de IgE libre y omalizumab en el modelo derivado se correlacionaban bien con cambios en las variables clínicas, en particular en los respondedores al tratamiento con omalizumab.

Los síntomas de asma mostraron correlaciones diferentes durante el inicio de la respuesta en comparación con el fin de la respuesta (histéresis), indicativo de retrasos fisiológicos entre los cambios en los niveles de IgE y la función pulmonar.

Conclusión: el omalizumab y la IgE libre se correlacionaban bien con los síntomas clínicos. La reducción de las dosis de omalizumab por debajo de las recomendadas en la tabla de dosificación no se puede recomendar; el consiguiente aumento de la IgE libre provocaría un deterioro del control del asma.

Comentario de Dr. Santiago Quirce

Por el momento no hay pautas claras de cuándo se debe suspender el tratamiento con omalizumab o si, una vez alcanzado el control del asma, se puede reducir la dosis y de qué manera.

En este sentido, este estudio farmacocinético/farmacodinámico aporta algunas pistas relevantes. Según los resultados de este estudio, los niveles de IgE total libre aumentan al poco tiempo de suspender el tratamiento con omalizumab, y con un cierto desfase, también aumentan los síntomas de asma. Además, los niveles de IgE total libre y de omalizumab (según el modelo obtenido) se correlacionaban bien con las variables clínicas analizadas. Por lo tanto la medición de los niveles de IgE libre parece tener importancia como biomarcador en el seguimiento de los pacientes en tratamiento con omalizumab, especialmente en los respondedores.

La rapidez o cinética en los cambios en los síntomas y en la función pulmonar no son iguales durante el comienzo del tratamiento con omalizumab y al suspender el mismo.

Los autores desaconsejan reducir o espaciar las dosis de omalizumab por debajo de las recomendadas en la ficha técnica, porque al aumentar los niveles de IgE libre circulante empeoraría el asma. 

Queda aún por determinar cuál sería el momento adecuado para tratar de suspender o interrumpir el tratamiento con omalizumab.

No obstante, otro estudio farmacocinético/farmacodinámico muestra que omalizumab reduce progresivamente la producción de IgE, lo que indica la posibilidad de que puede no ser necesario el tratamiento indefinido con omalizumab, y que podría ser necesario solo durante algunos años. También sugiere que la IgE total podría servir para monitorizar la producción de IgE y ayudar en la toma de decisiones terapéuticas individualizadas.

Referencia:

Lowe PJ, Renard D. Omalizumab decreases IgE production in patients with allergic (IgE-mediated) asthma; PKPD analysis of a biomarker, total IgE. Br J Clin Pharmacol. 2011; 72: 306-20.